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陽離子磷脂DMG-PEG2000在RNA脂質體中應用介紹

更新時間:2020-09-13   點擊次數:2672次

本期AVT小編想和大家聊一聊DMG-PEG2000這款陽離子脂質材料在RNA藥物脂質體中的應用情況,近期AVT推出了自己的新產品DMG-PEG2000,這款隨著mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識的脂質新材料迅速躥紅,許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長循環作用且基因轉染效果更好,卻并不了解背后的具體原理。以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質的應用優勢在哪里呢?

 


DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),代表結構如下:

 


從結構式上就能看出,該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質,C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結果就是脂質“錨”嵌插入脂質膜較“淺”,在體循環過程中較易脫落。而這一設計大的優勢是解決了“PEG-dilemma”。

PEG-dilemma 主要有三點:1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用,抑制靶細胞對脂質體的攝取;2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸”,導致 RNA被降解無法順利進入細胞質;3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應,引起加速血液清除(ABC)現象。

一般的解決辦法有:降低脂質體表面 PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質,如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得相當好的細胞基因沉默效果。 
“溶酶體/內涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點,藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸”失敗現象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。
基于這樣的考慮還開發了很多新PEG化脂質,如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。
附幾種PEG化脂質結構對比

 

mPEG2000-DMG

 

mPEG2000-C16 Ceramide


mPEG2000-DSPE

 

看到這里,你應該了解了DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的應用了吧!

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