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冷凍過程中緩沖鹽結(jié)晶導(dǎo)致pH變化

更新時(shí)間:2023-09-18   點(diǎn)擊次數(shù):1655次

對(duì)于凍干和冷凍制劑處方,在冷凍濃縮過程中緩沖成分的結(jié)晶傾向成為一個(gè)重要的考慮因素,在冷凍過程中緩沖成分的選擇性結(jié)晶可能導(dǎo)致pH值的變化,從而影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。磷酸鹽緩沖液是一種被廣泛研究的例子,其中十二水磷酸二鈉(磷酸鹽緩沖液的基本成分)在冷凍過程中降低了冷凍濃縮液的pH值,并可能改變蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

緩沖液的結(jié)晶行為和凍結(jié)過程中相關(guān)的pH值變化取決于幾個(gè)因素,包括緩沖液的類型和濃度、初始溶液pH和其他配方成分的濃度。

下圖顯示了不同緩沖液在凍結(jié)時(shí)的pH值變化,按初始pH值的遞增順序(從左到右)繪制。左圖為緩沖液pH偏移>1單位,右圖為緩沖液pH偏移≤1單位。填充的圓圈表示每種緩沖溶液在室溫25℃時(shí)的初始pH值。箭頭指向凍結(jié)過程中pH值變化的方向,箭頭的頂端表示將溶液凍結(jié)至-25℃后的最終pH值。

從圖中可以觀察到不同因素對(duì)緩沖液凍結(jié)過程中pH值變化的影響。

(1)初始pH值:檸檬酸鹽緩沖液對(duì)初始pH為5.0或6.0的溶液效果良好,但當(dāng)初始pH為4.0時(shí),pH值會(huì)發(fā)生~+2個(gè)單位的變化(淺橘紅色,左圖第一個(gè)柱子及右圖兩個(gè)同色柱子)。同樣,組氨酸緩沖液在pH為5.5時(shí)顯示+2個(gè)單位的pH位移,而在pH為6.0和7.0時(shí)則沒有(深綠色,左圖第四個(gè)柱子及右圖兩個(gè)同色柱子)。

(2)緩沖液濃度:緩沖液的濃度對(duì)pH值變化的幅度和性質(zhì)都有顯著的影響。例如,初始pH值為7.2的磷酸鹽緩沖液,濃度為100 mM時(shí),最終凍結(jié)后pH值為2.8,濃度為10 mM時(shí),最終凍結(jié)后pH值為4.1(左圖最右側(cè)兩個(gè)柱子)。

(3)與其他溶質(zhì)的相互作用:制劑處方中的其他溶質(zhì)和緩沖液組分的相互作用可能會(huì)影響彼此的結(jié)晶傾向。了解共溶質(zhì)對(duì)緩沖液結(jié)晶的影響是很重要的,因?yàn)檫@將影響冷凍濃縮液的pH,從而影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。
例如,當(dāng)含有磷酸鹽緩沖液(10或100 mM)和甘氨酸(0.8% w/v)的溶液被冷凍時(shí),這兩種組分都更易結(jié)晶。雖然這并不影響甘氨酸作為凍干賦形劑的功能,但緩沖鹽的明顯結(jié)晶導(dǎo)致凍結(jié)時(shí)pH值發(fā)生變化。

有趣的是,0.8% w/v濃度甘氨酸的存在增加了10mM和100mM磷酸鹽緩沖液在冷凍時(shí)的pH值變化幅度。而在低濃度(0.4% w/v)下,甘氨酸反而會(huì)抑制磷酸鹽緩沖液在冷凍時(shí)的pH值變化。然而,在如此低的濃度下,甘氨酸可能無法發(fā)揮凍干賦形劑的作用。因此,需要明智地選擇配方成分及其濃度,以確保各個(gè)組分的功能,從而獲得穩(wěn)定的凍干制劑處方。

同樣,磷酸鹽緩沖液也能抑制甘露醇結(jié)晶。下圖展示了緩沖液濃度對(duì)甘露醇和甘氨酸在最終冷凍產(chǎn)品中結(jié)晶情況的影響,溶液中甘露醇和甘氨酸含量為5% w/w。當(dāng)甘露醇和甘氨酸混合使用時(shí),磷酸鹽緩沖鹽在冷凍溶液中顯著抑制這兩種溶質(zhì)的結(jié)晶,磷酸鹽緩沖液濃度的增加(50mM~200mM)降低了甘露醇和甘氨酸的結(jié)晶度。

甘露醇和甘氨酸的結(jié)晶度降低,可以轉(zhuǎn)化為更高的蛋白酶活性保留。下圖為冷凍干燥后輔料結(jié)晶對(duì)乳酸脫氫酶(LDH)活性的影響。上半部分為蛋白酶活性與緩沖液濃度的關(guān)系(配方中甘露醇和甘氨酸各占5% w/w),可見隨著緩沖液濃度升高,凍干后保留的蛋白酶活性升高。下半部分為最終產(chǎn)品中的結(jié)晶甘露醇和甘氨酸餾分。隨著緩沖液濃度升高,凍干產(chǎn)物中甘露醇和甘氨酸的結(jié)晶度降低。

一般來說,只有無定形的溶質(zhì)才能抑制緩沖液的結(jié)晶。然而,當(dāng)共溶質(zhì)結(jié)晶時(shí),也觀察到緩沖結(jié)晶。

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